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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
2023年的台湾，能否走出“涨”与“缺”？******
2022年年初，台湾鸡蛋市场价格从每台斤(600克)30元(新台币，下同)左右，暴涨至70元都有人买。如今时已年尾，鸡蛋批发价仍高居每台斤50元左右。有业者表示，从11月开始调货，现在就算贴钱去调货都要排队。缺蛋危机又迫在眉睫。
缺电、缺水、缺劳工、缺人才、“万物齐涨，唯有薪水不涨”……，“涨”与“缺”两个字，一笔一笔刻画着2022年台湾经济与民生的样貌。
“涨”字获选“台湾2022年度代表字”。联合新闻网图片涨
12月初，“台湾2022年度代表字大选”票选结果公布，“涨”字在55个候选字中拔得头筹，获选为今年的年度代表字。“涨声响起，是庶民心中的痛”，有嘉宾在票选结果公布现场表示。
有民众说，“现在物价都蛮涨的，大家都有感，买东西还有房价，都涨很快。”
有专家分析指出，2022年，绝大多数受薪阶层可运用的实质薪水是缩水的。每家每户日常生活的必要开销，普遍多了10%到15%。而背着房贷的人，则因为升息，每月多缴至少上千元。
时已年尾，台湾鸡蛋批发价仍高居每台斤50元左右。缺蛋危机又迫在眉睫。台湾《工商时报》资料图片早在今年3月，就有网友好奇“台湾什么小吃涨价到大家已经不愿再买？”问题一经上网，引来大批网友留言，排名最前的是三样热门小吃：手摇饮料、鸡排与蚵仔煎。
“手摇饮，回不去的15元奶茶”“手摇饮从珍奶25元到现在比便当贵，也不买了”“手摇饮，两年没碰了”“手摇饮，已经戒很久了”。
“鸡排从35元到现在60元，已经不下手”“碳烤鸡排一个85元了”“昨天去夜市吃蚵仔煎，80块真的吓到”。
除此之外，也有不少网友点名快餐、红豆饼、面包等美食，“唯一正解麦当劳”“红豆饼20元到30元一个真太贵了”“章鱼烧涨得太夸张”“我家附近的面线一小碗75元”“各种面包都变好贵”。
据台当局相关部门公布，今年6月台湾消费者物价指数(CPI)年增率3.59%，达近十四年新高，且连续四个月超过3%，连十一个月超过2%的通胀警戒线。10月，民生物资涨幅扩大，面包涨8.76%、创十四年新高；卫生纸涨7%以上，为三年半最大涨幅。
12月初公布的最新数据显示，11月消费者物价指数年增率2.35%，物价虽略回落，但仍是连续十六个月超过2%的通胀警戒线。
缺
今年3月3日上午9点07分，全台各地陆续传出停电灾情，549万户受影响，创下人为疏失停电最久纪录，民怨沸腾。这是台湾电力股份有限公司两年来第三度大停电，从2021年“513停电”影响400万户、“517停电”影响200万户，到此次“303大停电”，大小停电事故频传，进一步引起民众质疑台湾缺电。
对此，台电再三保证，供电充足，停电与缺电无关，并为了杜绝大停电投入5645亿推动强化电网韧性建设计划。但观察台湾用电量，从2017年2172亿度到2021年2353亿度，年增4.68%，创下十一年新高。有专家指出，缺电的根本问题没有解决，就算有再优质电网，也一样无电可送。
硅谷裁员中、台湾科技业却仍缺人才？据台媒报道，此前一场人才高峰论坛上，有业者集中火力抱怨大缺人才。
据台当局相关部门统计，2021年台湾人口较前年减少18万人，人口连两年负增长。“少子化让大学在招生上十分困难，”有大学校长表示，尤其博士班学生更是严重出缺，将会导致台湾的研究能量严重不足。
在企业界，不少中小科技企业抱怨台积电及联发科这两座“科技大厂”，抢走了不少人才。
也有业界人士指出，台当局不致力解决人口危机，反而全力发展半导体产业，成立半导体学院，造成少部分人才薪资大涨，社会人力资源严重倾斜，这将导致未来台湾产业两极化和社会贫富不均更严重。
不仅缺科技人才，普通劳工也很缺。台媒报道，随着疫情趋稳，商业活动恢复，台湾下半年服务业职缺上升，尤其住宿餐饮业、艺术及娱乐服务业、其他服务业(美容美发、按摩业)三个业别，职缺率皆升逾4%。
媒体报道，缺工如今已成为台观光产业面对的最大难关。有饭店业者透露，人力缺到已经忍痛推掉上千桌的宴会订席。也有饭店经理表示，除了自己支援房务工作外，高阶、中阶主管也都需要到餐饮部门第一线去服务消费者。
饭店业者分析，造成饭店业缺工严重的关键原因，是疫情后经济市场转变，科技产业人力需求大增，挖走制造业人力，制造业再挖走旅宿业人才。台湾《经济日报》资料图片有歌词云，人生就是起起落落。台湾的2022，则是涨涨缺缺。2023已在拐角相望，2023年的台湾，能从“涨”与“缺”中走出吗？
记者 舒颐
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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